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    肺癌脑转移怎么办,治疗策略看这里

    2022-06-21  与癌共舞论坛   |  转藏
       

    作者:淼淼

    脑,是肺癌患者常见的转移部位之一,根据类型的不同,约20%~70%的肺癌会发展为脑转移,超过20%的小细胞肺癌患者在确诊时已经伴有脑转移。脑转移包括脑实质转移与脑膜转移。脑膜转移较少见,但预后更差。

    肺癌脑转移起病隐匿,早期症状可能不明显;但随着疾病进展,会逐渐对患者的生活造成越来越大的影响。如果不进行任何干扰,脑转移患者的中位生存时间(med ia n survival time, MST)仅为1个月-2个月。不过近年来,随着外科手术、放射治疗和内科治疗水平的不断提高,肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多,生存时间得以不断延长。

    肺癌脑转移的治疗,一般是在全身治疗的基础上,进行脑转移的针对性治疗,包括外科手术、全脑放疗(WBRT)、立体定向放疗(SRT)、内科治疗等。其治疗目的为改善患者症状、提升生活质量,最大程度延长患者的生存时间。今天作者来为大家简单介绍一下针对脑转移可以选择的治疗方法。

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    外科手术治疗

    外科手术较内科治疗、放疗可全部切除脑转移瘤可迅速缓解颅内高压症状,消除转移灶对周围脑组织的刺激。还可以获得肿瘤组织,明确病理诊断。另外,外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。

    外科手术适应症:

            脑转移患者均为晚期,手术应谨慎。

    1. 脑内单发、部位适合、易于切除,且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者,适合外科手术切除。

    2. 虽为单发,但对放化疗敏感的病理类型,如 SCLC,可不首选手术。但当转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等危及生命的情况,应急诊手术,为下一步治疗争取机会。

    3. 多发脑转移瘤外科手术治疗目的尚存争议。一般认为,肿瘤数目 ≤3 个、手术能完全切除,则能获得满意疗效。>3 个脑转移病灶的,应首选 WBRT/SRT,但肿瘤卒中(是指患者的脑肿瘤由于某些原因引发出血,从而形成了颅内出血)/梗阻性脑积水等危及生命时应急诊手术。

    4. 肿瘤大小:肿瘤最大径<5 mm,尤其位于深部(丘脑、脑干等)宜首选放疗或内科治疗。转移肿瘤最大径>3 cm 的,一般不适合放射治疗,宜选择手术。肿瘤最大径 1-3 cm,则综合评估。

    5. 对于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤,原则上不首选外科手术。

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    放射治疗

    1)WBRT

    WBRT 是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一,可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。其对颅内亚临床病灶有一定控制作用,但受正常脑组织剂量限制,难以根治颅内病变。

    其适应证包括:

    • NSCLC脑转移SRT失败后的挽救治疗;

    • >3个病灶的NSCLC脑转移的初始治疗,可联合立体定向放射外科治疗(SRS)局部加量;

    • NSCLC颅内转移灶切除术后的辅助治疗;

    • 对广泛脑膜转移的肺癌可综合应用WBRT与椎管内化疗;

    • 广泛期SCLC伴有脑转移的患者,无论是否有症状,也无论转移病灶多少,均可行WBRT。

    但是需要注意的是,随着肺癌脑转移患者生存时间的逐渐延长,WBRT导致的神经认知功能损伤,主要表现为短期和长期记忆力下降,会降低患者的生活质量。

    2)SRT

    脑转移 SRT 治疗包括 SRS、分次立体定向放射治疗(FSRT)、大分割立体定向放射治疗(HSRT)

    SRT/FSRT 适应症:

    • 单发直径 4-5 cm 以下的转移瘤(SCLC 除外)的初程治疗;

    • ≤4 个转移灶的初程治疗;

    • WBRT失败后的挽救治疗;

    • 颅内转移灶切除术后的辅助治疗;

    • 既往接受 SRS 治疗的患者疗效持续时间超 6 个月,且影像学认为肿瘤复发而非坏死,可考虑再次SRS;局限的脑膜转移灶,可在 WBRT 基础上局部加量。

    对于1-4个病灶的脑转移瘤,单纯SRT比单纯WBRT有生存优势,且能更好地保留认知功能。

    3)同步加量放疗

    对不适合SRT但预期生存时间仍较长的患者,可采用WBRT 联合转移灶同步加量的调强放疗技术(IMRT)

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    内科治疗

    1)NSCLC脑转移患者的化疗:

    尽管传统观点认为,化疗药物由于分子量较大,携带电荷并且容易与白蛋白结合,因此很难穿透血脑屏障(BBB)对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用,但化疗仍然是NSCLC脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础,联合第三代细胞毒类药物可给 NSCLC脑转移患者带来生存获益。

    培美曲塞在非鳞NSCLC中有良好的抗肿瘤活性,是非鳞NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用,化疗组患者的总生存时间(OS)明显长于自然生存时间。

    替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂,可在人体内转化成有活性的烷化剂前体,能透过血脑屏障,对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者,可应用替莫唑胺以提高DCR(疾病控制率)、延长OS。

    2)SCLC脑转移患者的化疗:

    化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案,对颅内转移病灶也有一定的疗效。有研究显示,伊立替康联合卡铂化疗的颅内ORR(治疗应答率)为65%,依托泊苷联合顺铂化疗的颅内ORR为37%。

    因此,对于广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者来说,可以优先采用全身化疗,在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。

    3)分子靶向治疗:

    ①EGFR TKIs :多项研究结果表明使用EGFR TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC具有较好的效果。

    第三代EGFR TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼,其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。动物实验结果显示,奥希替尼在脑组织中的分布较吉非替尼(一代EGFR TKI)和阿法替尼(二代EGFR TKI)更高,药物的峰浓度(Cmax)脑组织/血浆比在奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼分别为 3.41、0.21和<0.36。

    阿美替尼和伏美替尼为国产第三代EGFR TKIs在Ⅱ期关键注册临床研究中均 纳入了脑转移患者。,阿美替尼治疗 EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%, 颅内DCR为91.3%,颅内中位PFS为10.8个月。伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为65.2%,颅内 DCR为91.3%。

    ②ALK TKIs :ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。目前,中国已经获批上市的ALK TKIs包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼

    阿来替尼在以往的国外数据中就对脑转移患者表现出优秀的疗效及安全性,而近期在《BMC Medicine》公布的针对于中国患者的回顾性研究显示,无论患者是否有CNS靶病灶,经阿来替尼治疗后均能实现深度颅内缓解。对于TKI初治及接受一代TKI治疗出现CNS进展的患者,其颅内客观缓解率(ic-ORR)、中位颅内肿瘤缩小均超50%,即使既往经二代TKI治疗出现CNS进展患者的icORR仍有38.5%,且所有患者CNS病灶均达到疾病控制。

    CNS靶病灶的颅内收缩率

    塞瑞替尼2022年在《AACR》杂志上发表研究表示:塞瑞替尼对于伴有活动性脑转移和/或轻脑膜疾病的ALK NSCLC有效。其4组颅内ORRs (CI 95%)分别为: 39.3% (21.5–59.4), 27.6% (12.7–47.2), 28.6%(3.7–71.0),和51.5% (33.5–69.2)。第五组为轻微脑膜转移,ORR(CI 95%)为12.5(0.3-52.7)

    洛拉替尼,是第三代ALK TKI,近期公布的CROWN研究表示,对于基线合并脑转移的患者,洛拉替尼组中位PFS:尚未达到;颅内ORR:64.9%;更重要的是,对于基线无脑转移的患者,洛拉替尼还具有显著的预防脑转移作用,洛拉替尼组112例患者中仅1例患者发生脑转移。

    布格替尼近日已在国内上市,ALTA-1L研究显示,BIRC评估对于基线具有可测量脑转移病灶的患者,BIRC评估的布格替尼治疗组确认的颅内ORR(iORR)达78%(95%Cl 52%~94%),而对于基线任意脑转移患者,BIRC评估的iORR布格替尼治疗组达74%(95%Cl 66%~81%),基线任意脑转移患者的mPFS获益,布格替尼也体现了良好的疗效,BIRC评估的基线任意脑转移亚组mPFS达24.0个月(18.4个月~NR)

    BIRC评估的基线伴脑转移的患者的PFS

    ③ROS1 TKIs:大约1%-2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。

    (ⅰ)伴脑转移ROS1重排阳性aNSCLC(进展期非小细胞肺癌)的一线TKI选择:

    回顾性研究发现,CD74-ROS1 重排患者更易发生脑转移。恩曲替尼在临床研究中,一线治疗患者,ORR 达 77%,颅内 ORR 为 55%。鉴于其整体疗效出色,且对颅内病灶控制率高,恩曲替尼获 FDA 批准用于 ROS1 重排阳性 aNSCLC 患者的一线治疗,推荐用于伴 CNS(中枢神经系统)转移的患者。

    (ⅱ)脑转移 ROS1 阳性 aNSCLC 的二线 TKI 选择:

    NCCN指南则推荐恩曲替尼二线用于克唑替尼治疗后、出现中枢神经系统进展的患者。

    洛拉替尼在Ⅱ期研究中,对未接受过TKI治疗及克唑替尼治疗后耐药患者均取得不错的颅内ORR,结合整体ORR 及其他疗效数据,使得洛拉替尼成为克唑替尼耐药 ROS1 阳性 aNSCLC 二线合理选择。

    ④RET TKIs:RET是相对罕见的突变,其融合突变在大约2%的NSCLC中出现。

    塞尔帕替尼作为RET靶向药,开展了全球首个RET选择性抑制剂III期研究。而近期召开的2022 CSCO指南会上,塞尔帕替尼在中国 RET 融合实体瘤患者中的有效性和安全性的临床研究(LIBRETTO-321)

    纳入 RET 融合阳性,至少一线标准治疗后疾病进展/不耐受的实体瘤患者,接受塞尔帕替尼 160mg bid 治疗。研究结果中肺癌患者 ORR = 66%;颅内 ORR = 80%。可见其不仅高效,入脑能力还非常强。

    普拉替尼是首个国内获批的RET抑制剂,近期发表的ARROW研究结果表明,在38例脑转移的患者中,有9例可测量,颅内客观缓解率为56%(5/9),包括3例完全缓解(30%)。颅内中位缓解持续时间尚未达到,6个月颅内DOR率80%,12个月颅内DOR率53%。

    疗效评价

    ⑤MET抑制剂:在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%。

    赛沃替尼是目前为止中国首个且唯一获批MET ex14m NSCLC适应症的高选择性MET-TKI。在2022 ELCC大会上公布研究结果显示:在脑转移患者亚组中,有脑转移的患者的mOS为17.7 个月(95%CI 10.48-NA),18个月OS率为50%,24个月OS率为36%。

    ⑥NTRK抑制剂:NTRK融合突变同样也是一个罕见但有效的突变,目前的研究发现NTRK基因融合不与EGFR、ALK、ROS1、KRAS等其他致癌驱动因子同时存在。

    第一代NTRK抑制剂拉罗替尼,治疗NTRK突变的脑转移肺癌患者有比较显著的效果。最近发表的拉罗替尼治疗NTRK融合肺癌的数据汇总分析,基线时存在可评估的CNS转移的8例患者的总体(全身)靶病灶均有缩小,缩小范围为18%至88%。研究者评估的ORR为63%(95%CI,25-91);五例(63%)患者为部分缓解,两例(25%)患者疾病稳定,一例(13%)患者疾病进展。

    虽然颅内反应不是研究终点,但2例患者的CNS转移病灶作为靶病灶纳入疗效分析,到第4周期治疗时,CNS转移靶病灶分别缩小59%和100%,这2例患者患者之前都没有接受过脑部放疗。

    拉罗替尼治疗肿瘤变化瀑布图,蓝色为脑转移患者

    患者治疗持续时间,绿色箭头代表仍在治疗,灰色圆形代表颅外病灶进展,蓝色圆形代表颅内病灶进展,蓝色为脑转移患者,粉红色代表疾病进展后继续拉罗替尼治疗,b代表非疾病进展原因停药。

    所有10例CNS转移患者的治疗持续时间从0.03+到20.2个月不等,在数据截止时间仍有3例患者在接受治疗。5例患者在仅颅外进展后继续接受治疗,CNS转移病灶得到维持控制。

    4)抗血管生成药物治疗:

    贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子( VEGF)的重组人源化单克隆抗体。基础及临床研究发现,贝伐珠单抗可针对肿瘤生长机制发挥抗癌作用,BRAIN研究中,联合使用贝伐珠单抗在未削弱安全性的情况下,可带来额外治疗优势。除此之外,贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果,多项研究表明,贝伐珠单抗有在一定程度上减轻脑水肿的作用。

    5)免疫治疗

    抗 PD-1/PD-L1 单抗治疗肺癌脑转移具有一定疗效。回顾性研究显示,纳武单抗单药≥2线治疗NSCLC 脑转移患者的颅内ORR 为 9-28.1%。

    帕博利珠单抗单药一线及一线后治疗 PD-L1≥1% 的NSCLC 脑转移患者,颅内ORR为29.7%。在KEYNOTE-189 研究中,帕博利珠单抗成功延长脑转移患者的 OS(19.2 VS 7.5 月)

    6)鞘内注射治疗:

    鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段,对于脑实质转移,目前尚无明确支持证据。

    Ommaya储液囊 图片来源于盛诺一家

    鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔,提高脑脊液内药物浓度,从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。

    与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比,经Ommaya储液囊给药安全性更好,可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险;对于伴有血小板减少症的患者,可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。

    鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。目前国内很多医院也在开展培美曲塞的鞘内化疗临床探索,所展现的临床效果喜人,论坛也在开展真实世界的培美曲塞鞘内化疗的调研研究,以期待这种新的临床研究能帮助到更多的脑膜转移患者。(论坛脑膜转鞘内化疗调研问卷可以点击下方【阅读原文】了解详情)

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    对症治疗

    肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状,首先应积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压, 可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素,尤其是地塞米松也可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量,但不能改善预后。

    部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫,亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。可应用抗癫痫药物控制其发作。

    不论是哪一种肿瘤,及时发现、尽早治疗都是挽回患者生命最重要的“法宝”。患者应当遵照医生的指导,重视复查、定期复查,选择一种合适的治疗方案,将会大大提高肺癌脑转移患者的生存率。

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